A sabiendas de que las capacidades regenerativas de tejidos en el ser humano son muy acotadas – dependiendo de la lesión, pueden verse sutilmente en el hígado, la piel o el pelo–, el estudio científico de estos mecanismos en otras especies animales con mejor respuesta resulta esencial para, en primera instancia, entender cómo funcionan y, en el futuro, lograr eventualmente imitarlos en el organismo humano. En este terreno se enmarca el trabajo de un equipo de expertos del Instituto de Física de Líquidos y Sistemas Biológicos (IFLYSIB, CONICET-UNLP) dedicado a desentrañar los secretos de este sorprendente proceso biológico, cuyos últimos hallazgos –obtenidos junto a colegas internacionales– revelan el desempeño de las células involucradas en los momentos inmediatamente posteriores a una amputación. La novedad acaba de publicarse en la prestigiosa revista eLife
“Dentro del campo de la regeneración de tejidos, nos concentramos en la médula espinal, una estructura cilíndrica protegida por la columna vertebral que se encarga de transmitir los mensajes sobre las percepciones y respuestas motoras desde y hacia el cerebro, respectivamente. Se trata de una parte del sistema nervioso muy importante en el ser humano porque cualquier lesión que ocurra allí no solo es gravísima sino también, por lo general, irreversible”, relata Osvaldo Chara, investigador del CONICET en el IFLYSIB y autor principal del trabajo, y continúa: “En este escenario, nuestro grupo estudia computacionalmente cómo funciona este mecanismo en el axolotl, una especie de salamandra que habita las costas mexicanas y que tiene una excelente capacidad de regenerar cualquier parte del cuerpo en pocos días o semanas con tal nivel de perfección que un miembro amputado y posteriormente regenerado es imposible de distinguir respecto del original”.
En investigaciones anteriores, el grupo había reportado que, al cortar la cola, es decir la médula espinal de este anfibio, no todas las células nerviosas del tejido comenzaban a dividirse rápidamente para recuperar el miembro, sino solo aquellas más cercanas a la herida. Además, esa proliferación acelerada –claramente relacionada con el proceso de regeneración– se mantenía a lo largo de una determinada longitud: concretamente, 800 micrones, poco menos de un milímetro. A partir de esa distancia, la multiplicación celular retomaba su ritmo habitual, como si no hubiera lesión. Pero además observaron otra situación: ese comportamiento no se desataba apenas producida la amputación sino recién entre 4 y 5 días después, un tiempo que parece exageradamente prolongado pensando en un animal dueño de tamaña habilidad. Allí surgieron algunas de las preguntas que los científicos responderían en el nuevo trabajo publicado.
“Con las variables que conocíamos por estos trabajos previos, desarrollamos un modelo computacional que simulara el proceso de regeneración de la cola en un axolotl”, cuenta Emanuel Cura Costa, entonces becario del CONICET en el IFLYSIB y primer autor de la investigación. Esta herramienta matemática mostraba todas las células involucradas como pequeñas esferas una al lado de la otra, y con capacidad de dividirse para dar lugar a otras dos. Fue así que pudieron, en primer lugar, reproducir con exactitud la dinámica de reparación del tejido cortado. El paso siguiente fue probar distintas hipótesis para responder a los interrogantes pendientes sobre el papel de las células: ¿por qué algunas comenzaban a proliferar mucho más rápido que otras? ¿Qué determinaba hasta dónde lo hacían? ¿Qué pasaba antes del cuarto día, cuando la observación a simple vista no mostraba ningún movimiento fuera de lo común?
“Asumimos que la amputación induce la liberación de una señal que se esparce con velocidad constante, reclutando a su paso células a las que les avisa que allí hubo una herida e instruye para que se dividan rápidamente hasta lograr la recuperación del miembro perdido”, señala Chara. Con respecto a la demora con que este mecanismo parecía ponerse en marcha, la respuesta vino de la mano de la biología básica: “Desde que nace hasta que se divide y da lugar a otras dos, cada una de estas células cumple un ciclo que consta a grandes rasgos de cuatro fases llamadas G1, S, G2 y M, que normalmente lleva entre 10 y 14 días”, explica Cura Costa. Como no hay manera de saber en cuál de ellas se encuentra cada célula en el momento de la amputación, el experto distribuyó aleatoriamente las distintas fases y simuló el corte de la cola para ver cuánto se apuraban las “reclutadas”. El resultado fue contundente: el ciclo completo se reducía, en promedio, a cuatro días.
“Lo que entendemos es que, dependiendo de la fase en la que se encuentra cada célula al momento de la amputación, puede apurarse más o menos, porque algunas acciones dependen de mecanismos biológicos fuera de su control, como sucede por ejemplo en la etapa de duplicación del ADN. Fue sorprendente que la combinación de distintas fases repartidas en las células nos arrojara exactamente la misma cantidad de días en que, en la práctica, se observa que comienza la acción”, apuntan los científicos. Vale aclarar que tanto este último trabajo como los anteriores fueron realizados en colaboración con investigadores del Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP, por sus siglas en inglés) de Viena, Austria, encargados de los experimentos de laboratorio a los que los argentinos aportan el trabajo teórico desde disciplinas como física, biología, matemática e informática.
Igualmente asombrados por los resultados, los autores Leo Otsuki y Elly Tanaka (IMP) desarrollaron un axolotl transgénico con una técnica llamada FUCCI que permite la tinción de las células con distintos colores de acuerdo a la fase en la que se encuentren, para ver qué pasaba en la práctica. Efectivamente, todas las células reclutadas que atravesaban alguna fase que pudieran acelerar, lo hicieron, y la cola del animal comenzó a regenerarse a partir del cuarto día. “La combinación del modelado matemático con nuestra experiencia en imágenes de tejidos fue la clave para entender cómo la médula espinal comienza su regeneración. Nos entusiasma mucho ver la enorme correspondencia entre las predicciones teóricas y los resultados experimentales”, apunta Otsuki. En la misma línea, Chara expresa: “Nuestra herramienta permite tener una simulación de la realidad que sirve para hacer presunciones, pero en definitiva es como lanzar preguntas a la naturaleza, que puede contestarnos como esperamos o no. Ahora vamos por más”.
