La Organización Europea de Biología Molecular (EMBO, por sus siglas en inglés) incorporó hoy a sus filas al investigador del CONICET Gabriel Rabinovich, director del Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET- F-IBYME). La membresía de esta organización, de la que forman parte más de 1900 investigadores e investigadoras y en cuya nómina figuran noventa premios Nobel, busca honrar a científicos y científicas distinguidos que han realizado contribuciones sobresalientes al campo de las ciencias de la vida.
“Me siento muy honrado y agradecido por este nombramiento, ya que la biología molecular ha sido y sigue siendo una herramienta clave en nuestros proyectos, permitiéndonos responder un gran número de interrogantes en el campo de la biomedicina. Solo leer el nombre de los colegas que forman parte de la institución me genera un gran orgullo y ojalá que este nombramiento me permita impulsar la carrera de jóvenes argentinos y de la región”, expresa Rabinovich, quien es también profesor titular de Inmunología en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires (FCEN, UBA).
Primeros pasos: identificación del rol de Galectina-1 en el sistema inmune
En la primera mitad de los años ‘90, cuando realizaba su tesis doctoral en Córdoba tras recibirse de bioquímico, Rabinovich realizó un descubrimiento que marcaría en adelante su trayectoria científica: identificó el rol de una proteína ahora conocida como Galectina-1 (Gal-1) en el sistema inmune.
Todo comenzó cuando observó que un anticuerpo que había sido desarrollado para detectar lectinas (un tipo de proteínas que se unen a azucares) en la retina del pollo reconocía una proteína en macrófagos -células del sistema inmune innato capaces de activar o silenciar a linfocitos T- en tejidos de rata.
“En ese momento, aun no entendíamos bien de qué proteína se trataba. Sabíamos que debía ser de una lectina, por el tipo de anticuerpo que habíamos utilizado, pero para poder estudiarla necesitábamos purificarla, caracterizar sus propiedades y aislarla del macrófago. Por otro lado, dado que había sido reconocida, por reacción cruzada, en ratas, mediante un anticuerpo desarrollado para ser usado en pollos, sabíamos que debía tratarse de una estructura muy conservada a lo largo de la evolución. Algo que después confirmamos cuando encontramos la proteína en otras especies, como ratones y humanos”, relata Rabinovich.
Una vez aislada la proteína, Rabinovich vio que cuando esta lectina se agregaba a un cultivo de linfocitos T, los linfocitos desaparecían de la placa solo cuando estaban activados. “Esto era bastante extraño porque hasta ese momento las lectinas caracterizadas eran mitogénicas, o sea que aumentaban la cantidad de linfocitos activados, no los disminuían”, indica el científico.
Al secuenciarla, se pudo observar que se trataba de una proteína de unión a azúcares beta-galactósidos, a la cual posteriormente se las denominó galectinas.
“Estábamos frente a la identificación de Galectina- 1 (Gal-1) en el sistema inmune. Básicamente, mi tesis de doctorado fue la purificación, caracterización molecular y funcional de una lectina de macrófagos que mataba células T activadas. Sobre este tema publicamos varios trabajos”, señala el investigador.
De aquellos primeros trabajos formaron parte Clelia Riera, directora de la tesis doctoral de Rabinovich, y Carlos Landa, director de su trabajo de su trabajo de pre-grado y con quien desarrolló los anticuerpos que dieron origen al descubrimiento, al igual que otras investigadoras cordobesas que apoyaron en diferentes fases de este hallazgo como Claudia Sotomayor y Silvia Correa.
Tras esta primera identificación de las funciones inmunológicas de Gal-1, Rabinovich se ha dedicado durante casi tres décadas a participar y dirigir numerosas investigaciones que avanzaron en mostrar la importancia clave de esta proteína en la regulación del sistema inmune en cáncer, enfermedades autoinmunes y metabólicas e infecciones, siempre con el objetivo en mente de que su trabajo pueda llegar algún día a pacientes con distintas patologías.
Primeros hallazgos sobre el rol de Galectina-1 en enfermedades autoinmunes y en cáncer
A mediados de los ’90, en un congreso de inmunología realizado en Mar del Plata, Rabinovich escuchó la exposición de un científico que afirmaba que para tratar la artritis reumatoide –una enfermedad autoinmune que produce inflamación y dolor en las articulaciones- debía buscarse algún “misil” que pudiera controlar la función de los linfocitos T activados que generan daños en los tejidos. Rabinovich se acercó a él para comentarle que había purificado una galectina que justamente tenía la propiedad de matar linfocitos activos sin afectar al resto. Poco tiempo después viajó a Londres para poner a prueba el uso de Gal-1 en ratones que desarrollaban artritis.
“En 1996 me fui tres meses a Inglaterra y aprendí allí técnicas de biología molecular, particularmente de terapia génica en artiritis. Lo que hicimos fue introducir en fibroblastos de ratones el gen que codifica para Gal-1 y luego administrar estos fibroblastos en ratones con artritis y vimos que ratones que no podían caminar volvían a hacerlo. Ese fue uno de los momentos más emocionantes de mi carrera”, señala Rabinovich. En 1997, regresó a Londres otros tres meses para completar los experimentos y en 1999 el trabajo fue publicado en Journal of Experimental Medicine y destacado en un artículo de la revista Nature.
A mediados de 1999, ya recibido de doctor en Ciencias Químicas, Rabinovich se trasladó a Buenos Aires para trabajar –primero como becario posdoctoral y luego como investigador del CONICET- en la División de Inmunogenética del Hospital de Clínicas que dirigía Leonardo Fainboim.
“En aquel momento ya se sabía que ciertas células tumorales tenían mucha mayor cantidad de Gal-1 que una célula normal. Yo pensaba que así como Gal-1 jugaba un rol benéfico en una enfermedad autoinmune como la artritis reumatoide, al prevenir que los linfocitos T ataquen tejidos funcionales, en cáncer debía tener un papel perjudicial, al matar a las células T que tienen que atacar al tumor. Así que empecé a trabajar en esa hipótesis, primero en ensayos in vitro y luego también en experimentos in vivo”, rememora Rabinovich
Hay que tener en cuenta que a principios de los 2000, hablar de inmunoterapia contra el cáncer era todavía muy infrecuente en la comunidad científica. Rabinovich recuerda que la hipótesis de que un tumor pudiera matar a los linfocitos que debían atacarlo era aún controversial.
Esta etapa alcanzó su punto culmine con la publicación de un trabajo que fue portada de la revista Cancer Cell, en el que se mostraba, a partir de ensayos en cultivos celulares y en modelos animales y muestras de pacientes, que efectivamente Gal-1 ayuda a los tumores a escapar a la respuesta inmune de células T. “Lo que veíamos es que cuando bloqueábamos Gal-1 aparecían un gran número de de linfocitos T que mataban al tumor”, cuenta el investigador. El artículo publicado en Cancer Cell tuvo ya a Rabinovich como autor correspondiente y a quien fuera su primera tesista doctoral, Natalia Rubinstein, como primera autora.
Rabinovich recuerda que por aquellos años muchos laboratorios en el mundo empezaron a estudiar el rol de Gal -1 en cáncer y a confirmar que esta proteína asistía a los tumores en el escape a la respuesta inmune. “En una época de crisis de reproductibilidad de los resultados, a nosotros nos ponía muy contentos cada publicación que confirmaba que Gal-1 regulaba mecanismos de escape tumoral”, señala.
Establecimiento en el IBYME y tapa de Cell
En 2007, Rabinovich, a partir de un ofrecimiento de Eduardo Charreau –por entonces presidente del CONICET- y del directorio de la institución, desembarcaría con sus becarios y becarias en el IBYME, donde instalaría su propio laboratorio y continuaría sus investigaciones en torno al papel de Gal-1 en tumores, autoinmunidad, interfase materno fetal e inflamación crónica.
En el IBYME, Rabinovich comenzaría una etapa de mucha actividad, tanto a nivel de publicación de resultados como de formación de recursos humanos y de colaboraciones con institutos de todo el país y del mundo. Algunas de las revistas más destacadas en las que publicó son: Cell, Nature, Nature Immunology, Nature Medicine, Immunity, Cancer Cell, The Journal of Experimental Medicine, PNAS y Sciences Advances. En este sentido varios trabajos importantes demostraron el impacto de circuitos activados por Gal-1 y glicanos en componentes claves de la respuesta inmunológica como linfocitos T patogénicos (Th1 y Th17), células dendríticas, células T regulatorias y mieloides. En estas investigaciones fueron protagonistas Marta Toscano, Juan Ilarregui, Mariana Salatino, Tomás Dalotto Moreno, Santiago Méndez Huergo y Ada Blidner.
En febrero de 2014 llegaría uno de los momentos más destacados en la carrera del investigador cordobés: un trabajo de su equipo fue escogido como tapa de Cell, una de las revistas científicas de mayor prestigio. El artículo mostraba que Gal-1, además de asistir al escape tumoral, modula la formación de nuevos vasos sanguíneos que favorecen la proliferación de células tumorales y la formación de metástasis.
“Este trabajo fue importante porque descubrimos un nuevo rol de Gal-1 en cáncer. Los tumores, para poder abastecerse de nutrientes y oxígeno, crean nuevos vasos sanguíneos. Este proceso se conoce como angiogénesis. Para contrarrestarlo, se desarrollaron tratamientos antiangiogénicos que apuntan frenar la creación de nuevos vasos. Nosotros lo que vimos es que ciertos tumores resisten a este tipo de terapias a partir de la producción de Gal-1. Lo que hace Gal-1 es mimetizar el papel del factor de crecimiento endotelial vascular que los tratamientos antiangiogénicos bloquean”, explica Rabinovich. El trabajo publicado en Cell tuvo a Rabinovich como autor correspondiente y a Diego Croci como primer autor.
El rol homeostático de Gal-1
En un trabajo publicado a comienzo de 2020 en la revista PNAS, Rabinovich y su equipo llegarían finalmente a la conclusión de que Gal-1 es un regulador jerárquico del sistema inmunológico, que funciona como punto de chequeo inhibitorio y evita la aparición espontánea de enfermedades autoinmunes vinculadas a la edad.
Lo que hicieron fue dejar envejecer ratones deficientes en Gal-1 y observaron que de manera espontánea estos animales desarrollaban un fenotipo similar al síndrome de Sjögren, una enfermedad autoinmune caracterizada por la inflamación de las glándulas salivales.
“Si al envejecer, el sistema inmune de los ratones sin Gal-1 no se hubiera desregulado, habríamos tenido que considerar que el papel inmunosupresor de Gal-1 puede ser compensado por otros mecanismos del sistema inmunológico. Sin embargo, esto no ocurrió, por lo que pudimos concluir que Gal-1 tiene un rol homeostático jerárquico”, afirma Rabinovich. Esta investigación fue codirigida por Marta Toscano y tuvo como primera autora a Verónica Martínez Allo.
A su vez, en estudios recientes el equipo demostró la importancia de estas interacciones en la mucosa intestinal tanto en fenómenos de cáncer como de inflamación (modelos de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa). Estas investigaciones fueron dirigidas también por Karina Mariño y protagonizados por Alejandro Cagnoni y Luciano Morosi.
Hacia una plataforma de trasferencia
Desde comienzos de los años ’90 cuando comenzó a investigar en ciencia básica, Rabinovich tuvo el objetivo de que algún día sus investigaciones pudieran llegar a mejorar la vida de pacientes con distintas patologías. En este sentido, luego de haber establecido que Gal-1 es un inmunomodulador clave, que tiene un rol benéfico en enfermedades autoinmunes (como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, uveítis y el síndrome de Sjögren), al evitar que las células T dañen tejidos funcionales, y uno perjudicial en cáncer, al ayudar al tumor a escapar de los linfocitos así como a proliferar y hacer metástasis mediante la creación de nuevos vasos sanguíneos, Rabinovich y su equipo consideraron que debían abocarse al desarrollo de un bloqueador de Gal-1 y de un agonista de la misma proteína.
“El fármaco que desarrollamos para bloquear Gal-1 es un anticuerpo monoclonal con actividad angioreguladora e inmumodulatoria, que tiene la propiedad de reconocer a Gal-1 pero no a otros miembros de la misma familia de proteínas. Es decir, tiene un alto grado de especificidad. Lo probamos con éxito en ensayos in vivo en el laboratorio y lo publicamos en la revista Angiogenesis”, indica Rabinovich. Este desarrollo tuvo como autores protagónicos a Juan Manuel Pérez Saez y a Pablo Hockl.
De acuerdo con Rabinovich, el desarrollo de un agonista de Gal-1, es decir de un fármaco que al administrarse exógenamente pueda suplir la deficiencia en esta proteína, es más complejo, porque al ser inyectada directamente, Gal-1 es inestable, pero el aporte de investigadores, becarios y técnicos con experiencia en química, modelado molecular, bioinformática e investigación clínica, como Santiago Di Lella, Alejandro Cagnoni, Santiago Méndez Huergo, y Karina Mariño, ha contribuido a dar soluciones a este problema.
“Hace 29 años logramos identificar a Gal-1 en el sistema inmune, un camino de casi tres décadas en el cual logramos determinar muchas de sus funciones en diferentes escenarios patológicos y fisiológicos. Pero todavía nos queda un trecho por recorrer hasta llegar a su aplicación en pacientes. Siento que estamos cada día más cerca y ese es el sueño mayor a cumplir”, expresa Rabinovich.
Sobre la incorporación a EMBO
Este año EMBO incorporó 67 nuevos miembros provenientes de 22 países diferentes. El principal objetivo de la organización es apoyar a investigadores en todas las etapas de sus carreras, estimular el intercambio de información científica y ayudar a construir un entorno de investigación donde los científicos puedan lograr su mejor trabajo.
Rabinovich se convierte así en el quinto argentino en incorporarse a EMBO, de la que ya formaban parte otros cuatro miembros del CONICET: Alfredo Cáceres (INIMEC, CONICET-UNC-IMMF); Alberto Kornblihtt (IFIBYNE, CONICET-UBA), Fernando Pitossi (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir) y Fernanda Ceriani (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir).
Otros premios y reconocimientos
A lo largo de su carrera profesional fue distinguido con numerosos premios. Entre los más importantes figuran: Investigador de la Nación Argentina (2017); Premio Houssay Trayectoria en Bioquímica y Biología Molecular (2017); Premio Konex Platino a la Ciencia y la Tecnología en Ciencias Biomédicas (2013); Premio de la Academia de Ciencias para el Mundo en Desarrollo (TWAS) en Ciencias Médicas (2010); Premio Bunge & Born Trayectoria en Ciencias Médicas (2014) y el Premio Bunge & Born Estímulo en Bioquímica (2005). Es además Miembro de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos desde 2016, de la Academia Nacional de Ciencias Argentina (2011) y de la Academia de Ciencias Exactas y Naturales (2021).